在新藥研發(fā)中，越來越多的水難溶性藥物進(jìn)入新藥候選化合物的隊(duì)伍中 [37]。難溶性藥物在制劑開發(fā)過程中會(huì)帶來很多困難，比如較低的溶出速率。與晶型藥物相比，固體藥物的無定形狀態(tài)是藥物分子排列的無序狀態(tài)，這種物質(zhì)狀態(tài)具有較大的單位表面自由能，因而具有更高的表觀溶解度，可增加藥物的生物利用度，促進(jìn)藥物的快速吸收。但其熱穩(wěn)定性差，在制備、儲(chǔ)存和給藥等過程中易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的結(jié)晶型。因此將晶型活性藥物成分（ API）無定形化，制備成無定形固體分散體（ amorphous solid dispersion， ASD），使無定形API 長(zhǎng)期穩(wěn)定，為藥物制劑開發(fā)尤其是難溶性候選化學(xué)物制劑的開發(fā)，提供了一種新方法。在科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)中，常采用研磨法將藥物與載體混合后，強(qiáng)力而持久地研磨一定時(shí)間，使晶型藥物轉(zhuǎn)變成無定形狀態(tài)，均勻分散于載體材料中。也可將晶型藥物溶解在溶劑中或高溫熔融法破壞晶型結(jié)構(gòu)，通過溶劑的快速揮發(fā)或者使熔融狀態(tài)的藥物快速冷卻，制備無定形固體分散體。噴霧干燥法利用噴霧壓力和高壓干燥的熱空氣，使溶劑瞬間加熱蒸發(fā)為氣體而制備無定形固體分散體。相對(duì)于制備固體分散體的其他方法，噴霧干燥法具有工藝放大簡(jiǎn)單、可連續(xù)化生產(chǎn)、過程溫和適用于熱敏感藥物等優(yōu)點(diǎn)。在現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)中，利用噴霧干燥法制備固體分散體，為難溶性藥物的口服生物利用度問題提供了一種有效的解決方案。

大量研究表明噴霧干燥產(chǎn)品的性質(zhì)受到許多因素的影響，這些因素主要可以分為處方因素和工藝因素。噴霧干燥法制備無定形固體分散體所需的液體物料主要包括 API、載體材料或其他的賦形劑以及溶劑。其中，處方因素包括溶劑種類、藥物和載體材料性質(zhì)、溶液固含量、溶液黏度和表面張力等；工藝因素包括噴霧壓力、噴液流量、干燥溫度和噴霧氣體流量等。這些因素相互交叉影響，并最終決定噴霧干燥產(chǎn)品的質(zhì)量。例如溶劑的選擇對(duì)制備固體分散體至關(guān)重要，可以影響其性狀以及藥物的釋放行為。溶劑可以是單一或者幾種溶劑聯(lián)合使用。溶劑種類可以是水性溶劑，或醇類（例如甲醇、乙醇或異丙醇）或其他有機(jī)溶劑（例如二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、二 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿和乙腈）。其中，最為常用的是二氯甲烷，這主要是因?yàn)槠浞悬c(diǎn)低、揮發(fā)性高，對(duì)多種藥物和聚合物具有優(yōu)秀的增溶能力，但二氯甲烷有一定的毒性。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ ICH）三方協(xié)調(diào)指南Q3C（ R5）將二氯甲烷歸為二類溶劑，濃度限度為 0.06 %。溶劑的增溶能力對(duì)于制備無定形固體分散體至關(guān)重要。

藥物或聚合物在溶劑中不完全溶解、沉淀、混合不均勻都會(huì)導(dǎo)致噴霧干燥后得到的固體制劑中組分分布不均勻。多數(shù)的固體分散體載體都是水性聚合物，在有機(jī)溶劑中溶解度不佳，因此常常聯(lián)合使用多種溶劑，比如醇類與二氯甲烷、醇類與水，以及丙酮與甲醇。例如，使用水-乙醇-二氯甲烷混合物溶解具有不同的溶解度的伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物（ KollicoatIR）制備無定形固體分散體。制備萘普生-聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）固體分散體時(shí)，采用二氯甲烷-丙酮作為混合溶劑比甲醇-丙酮和二氯甲烷-甲醇可以獲得更好的藥物與聚合物相容性。該研究還發(fā)現(xiàn)，采用良溶劑-抗溶劑體系進(jìn)行噴霧干燥，相比于僅使用良溶劑，藥物和聚合物的相容性更好，結(jié)晶度低，物理穩(wěn)定性佳。

另外，聚合物在溶劑的構(gòu)象對(duì)終產(chǎn)物固體分散體的性質(zhì)也有影響。由于聚合物與溶劑分子之間的相互作用，聚合物鏈可以以伸展或者緊密狀態(tài)存在于溶劑中。這種不同的構(gòu)象導(dǎo)致聚合物與藥物之間不同程度的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致霧滴在干燥過程中形成顆粒的機(jī)制不同。據(jù)報(bào)道，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（ HPMC-AS）在溶液狀態(tài)下形成納米聚集體，這種聚集體對(duì)藥物吸收時(shí)維持過飽和狀態(tài)至關(guān)重要 [44]。工藝參數(shù)（如出入口的溫度）會(huì)直接影響霧滴干燥過程中熱量和物質(zhì)的交換。一般來說，入口溫度越高，形成的顆粒粒徑越大。噴霧干燥過程中，也可導(dǎo)致晶體藥物的形成。這取決于顆粒的溫度以及材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（ Tg）的差值。溶劑的揮發(fā)速度快，霧滴中傳質(zhì)與傳熱速度快，藥物沒有足夠的時(shí)間形成立體的晶格結(jié)構(gòu)，因此可以抑制藥物以晶體狀態(tài)析出。但是對(duì)于不同的藥物，入口溫度對(duì)其結(jié)晶過程的影響不同。如入口溫度在 134 ~210 ℃范圍內(nèi)，可以得到結(jié)晶程度很高的乳糖晶體 [46]。呋塞米在低入口溫度下噴干，得到的粉末具有較低的Tg（ 44 ℃），而高溫度下，其 Tg 為 54 ℃。

隨著藥物研究的發(fā)展，無定形固體分散體在改善藥物溶解性、溶出度等方面的優(yōu)勢(shì)勢(shì)必為新藥研發(fā)注入新的活力。但是由于無定形狀態(tài)的藥物往往穩(wěn)定性不佳，因此輔料和制劑工藝都應(yīng)當(dāng)慎重篩選，從晶型的角度對(duì)無定形固體分散體進(jìn)行質(zhì)量控制，以確保藥物不論是在儲(chǔ)存過程中，還是在胃腸道環(huán)境中，不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，成為低能態(tài)的穩(wěn)定晶型。